抗生素头孢唑肟丙匹酯的合成研究(一)
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作者：董传明 张凤霞 罗发新 刘要武 江焕峰
【摘要】 目的 研究抗生素头孢唑肟丙匹酯的合成方法。方法 以头孢唑肟酸为原料经三步反应合成头孢唑肟丙匹酯。结果 目标化合物总收率41.5%，结构经1H-NMR和MS确证。结论 用本法合成头孢唑肟丙匹酯，原料易得，操作简便，易于工业化生产。
【关键词】 头孢唑肟丙匹酯； 抗生素； 合成
ABSTRACT Objective To synthesize ceftizoxime alapivoxil antibiotic. Method Ceftizoxime alapivoxil was synthesized via 3-step reactions with ceftizoxime as starting material. Results The structure of ceftizoxime alapivoxil was verified by 1H-NMR and MS. The overall yield of ceftizoxime alapivoxil was 41.5%. Conclusion The proposed synthetic procedure may be applied to a mass production scale.
KEY WORDS Ceftizoxime alapivoxil; Antibiotic; Synthesis
头孢唑肟丙匹酯(ceftizoxime alapivoxil)化学名为(6R，7R)-7-〔〔(Z)-2-〔〔〔(S)-2-氨基-1-氧代丙基〕氨基〕-4-噻唑基〕-2-甲氧亚氨基乙酰〕氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯单盐酸盐，由日本京都药品公司研制，是头孢唑肟的双官能口服前体药物，后转让给日本的旭化成公司，该药已完成III期临床，目前在注册中，是近年可能上市的头孢菌素类药物。该药具有均衡的水溶性和脂溶性，它不仅具有很好的抗菌活性，而且具有很高的甜度，尤其适合儿童服用。
1 合成方法
目前国内还未有头孢唑肟丙匹酯的合成报道，根据相关文献〔1～4〕，大多采用头孢唑肟酸或其盐为原料，先4-位酯化，再7-位侧链缩合，然后脱保护，成盐酸盐来制得头孢唑肟丙匹酯。该方法副产物较多，不易纯化，需要采用柱色谱来分离精制产物，不适合放大生产。根据国内原料来源和针对以上不足，本文采用图1所示合成路线进行头孢唑肟丙匹酯的合成。以头孢唑肟酸为原料，经过与Boc保护L-丙氨酸缩合反应制得7-〔〔(Z)-2-〔〔〔(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基〕氨基〕-4-噻唑基〕-2-甲氧亚氨基乙酰〕氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸(2)，2与特戊酸碘甲酯反应制得7-〔〔(Z)-2-〔〔〔(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基〕氨基〕-4-噻唑基〕-2-甲氧亚氨基乙酰〕氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯(3)，3再用HCl-异丙醇溶液脱保护，成盐酸盐制得头孢唑肟丙匹酯(1)。采用该路线合成头孢唑肟丙匹酯不需要柱色谱分离纯化，总收率41.5%(文献〔3〕33.6%)，结构经1H-NMR和MS确证。 本法原料易得，操作简便，易于工业化生产。
图1 头孢唑肟丙匹酯(1)的合成路线
2 实验部分
核磁共振氢谱使用Bruker AV400核磁共振仪测定，TMS为内标；质谱使用VG ZAB-HS质谱仪测定。
2.1 7-〔〔(Z)-2-〔〔〔(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基〕氨基〕-4-噻唑基〕-2-甲氧亚氨基乙酰〕氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸(2)的合成
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.1g，0.058mol)，Boc保护L-丙氨酸(13.2g，0.07mol)和4-二甲氨基吡啶(0.3g，0.0029mol)加入-5℃ N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中，保持该温度搅拌2h后，加入头孢唑肟酸(20g，0.052mol)，搅拌反应3h。将反应液倒入冷水(1L)中，用2mol/L HCl调pH至2～3，用乙酸乙酯(450ml×3)萃取，用3%柠檬酸水溶液(200ml×2)和水(200ml×2)洗涤乙酸乙酯溶液，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩至200ml，倒入石油醚中，过滤，滤饼干燥后得到类白色固体2(14.1g，48.7%)。MS：m/z=555。1H-NMR(DMSOd-6)δ：1.26(d，J=6.8Hz，3H)，1.38(s，9H)，3.50～3.66(m，2H)，3.89(s，3H)，4.19～4.21(m，1H)，5.11(d，J=4.8Hz，1H)，5.85(d×d，J=4.8Hz，8.4Hz，1H)，6.47(d×d，J=2.4Hz，6.4Hz，1H)，6.81(br，1H)，7.19(d，J=6.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，9.70(d，J=8.4Hz，1H)，12.54(br，1H)。
2.2 7-〔〔(Z)-2-〔〔〔(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基〕氨基〕-4-噻唑基〕-2-甲氧亚氨基乙酰〕氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯(3)的合成
2(15g，0.027mol)和二环己胺(8ml，0.041mol)加入-5℃ N，N-二甲基甲酰胺(120ml)中，搅拌下在30min内滴加特戊酸碘甲酯(13.1g，0.054mol)，保持-5℃搅拌1.5h。向反应瓶中加入乙酸乙酯(240ml)，过滤，滤液用5%碳酸氢钠水溶液(120ml)洗涤，再用饱和氯化钠水溶液(120ml×2)洗涤。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥除水后，蒸馏浓缩至80ml，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到淡黄色固体3(16.5g，91.5%)。MS：m/z=669。1H-NMR(CDCl3)δ：1.22～1.24(m，12H)，1.44(s，9H)，3.43～3.68(m，2H)，4.03(s，3H)，4.53～4.56(m，1H)，5.10(d，J=4.8Hz，1H)，5.88(d，J=6.4Hz，1H)，5.94(d，J=6.4Hz，1H)，6.01(d×d，J=4.8Hz，8.4Hz，1H)，6.66(d×d，J=2.4Hz，6.4Hz，1H)，7.26(br，1H)，7.28(s，1H)，8.07(d，J=8.4Hz，1H)，11.03(br，1H)。