中药不良反应的临床研究方法及相关问题(一)
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【摘要】 分析中药不良反应研究的现状和产生原因,简介中药不良反应的研究方法。认为研究中药不良反应可采用个体不良反应研究的方法和临床流行病学群体不良反应研究的方法。提出应重视常用中药上市后不良反应的研究,在研究时要注意中医药理论的指导作用、中医临床用药特点和中西药物的相互作用。
【关键词】 中药;不良反应;流行病学
我国应用传统中药防病、治病已有数千年的历史,这也是对中药的功效、不良反应认识不断深化的过程。中医药古代文献早已有关于中药的“毒性”的记载。当然,这里所指的“毒性”的含义,不完全等同于不良反应。它既包含药物之赖以治病、调整人体阴阳盛衰所具有的“纠偏”作用,也包含了其可能对人体损害的不良反应和毒副作用。
一般来说,对比于化学药品而言,中药具有相对较高的安全性。然而,中药也非绝对安全。关于中药及其制剂的不良反应和毒副作用已屡有报道。20世纪90年代比利时和英国相继发现因服用含马兜铃酸中药引起的肾功能损害病例,宣布禁止使用和销售马兜铃属植物的药物和补充剂。美国及其他一些国家亦随后命令停止进口、制造和销售70余种已知含有和怀疑含有马兜铃酸的原料及成品。这就是国际上沸沸扬扬的“比利时肾病”、“中草药肾病”(Belgian nephropathy/Chinese herb nephropathy)事件[1],对中草药走向世界造成了较大的负面影响。我国也于2003年发生了社会影响较大的“龙胆泻肝丸”事件[2]。这与中药生产厂家对中药“纯天然”、“毫无毒副作用”等不科学的宣传有关,亦与社会公众乃至医学界对中药的不良反应长期不重视有关[3]。
导致中医药毒副作用的原因甚多,有药物自身的因素(如类似刺五加注射液污染的问题)、提取工艺及生产的问题,有患者个体差异的情况,更有用药不当乃至误用的问题,还有因为中医药事业发展过程中出现的新问题(如中药新品种的发现、新制剂工艺的采用、新有效部位和单体的提取等)[4]。有调查显示，七成以上的中成药为西医医生开具,而西医开具中成药处方不合格率为5?67%～43?4%[5]。即使是中医医生辨证开具的中成药,亦应注意服药的时间和病人情况的变化。如有医生反映广泛应用的桂枝茯苓丸长期使用可能会导致病人子宫早衰,可能与其活血化瘀作用导致子宫内膜过度脱落有关。但这只是建立在某些医生的临床经验及理论推导基础上的假说,未有进一步的研究。这些临床经验丰富的医生或因工作繁忙,或因临床研究所需知识结构的问题,未能就此问题进行进一步的临床研究以提供论证强度更高的科学研究证据,导致这一命题至今仍停留在猜测、理论推导的水平。中药不良反应情况十分复杂,重视和研究中药不良反应是中医药临床研究中的重要课题。临床流行病学中关于因果关系、药物不良反应等研究方法也适用于中药不良反应的研究[6],试分析如下。
1中药不良反应的个体研究
个体研究主要指临床医师对单个或多个不良反应现象的报告,探索性地分析和总结药物与不良事件的因果关系,可为采用其他可靠方法进行因果关系的研究提供重要线索。由于缺乏对照,常无法得出肯定答案。但这种对个别现象详细记录并对因果关系进行探索性分析的个体研究(如病例报告)是发生率低的不良反应研究的最早、最基础的线索,也是一些重要疾病如艾滋病被发现的最早的线索。故详细报告、科学分析其因果关系是每一个医生需具备的基本功。因为药物不良反应多种多样,有时缺乏明显的特征,不易与所患疾病及其并发症区分开来,故要做出合理的因果关系判断并不容易。不少学者提出了判断这种因果关系的标准。最常用的是加拿大McMaster大学临床流行病学学者Sackett D L等推荐的Naranjo标准[7-8](见表1)。我国食品与药品监督管理局(SFDA)药品不良反应监测中心也制订了相应的标准[9],可根据具体情况参照应用。Naranjo标准是世界上较早研制的药物不良反应因果关系判断标准之一,涵盖了SFDA标准的5条标准(时间先后、不良反应类型、停药改善、再用重现、其他解释),采用了权重计分法,其科学性得到了多数学者的认可。但它主要适用于评价药物药理学作用有关的药物不良反应,如药物浓度监测、剂量关系、安慰剂反应等,不太适用于与药物药理作用无关的不良反应和复方中药不良反应的判断。SFDA的5条标准更简洁,复方中药以及两种不同类型的不良反应因果关系判断均可应用。但由于判断时采用的是5条标准是否符合的组合法,有时可能会出现个别无法归类的情况。表1药物不良反应因果关系判断的Naranjo评分标准
2中药不良反应的群体研究
在个体观察水平上,常难以对药物不良反应做出确切的因果判断,这时需要进行群体的流行病学研究方法。此类研究一般选用横断面调查、病例―对照研究、前瞻性的队列研究或药物不良反应的系统监测等。
2?1病例―对照研究
是由结果(是否发生不良反应)推断原因(某药与某种不良反应)的回顾性研究。该法将一组发生了不良反应的病例与另一组未发生不良反应的对照组相比较,采用回顾性方式调查病例与对照者有关暴露某药的历史,通过比较病例与对照暴露因素的频率,分析暴露(药物)与结局(不良反应)是否有因果联系以及联系的强度。病例组与对照组样本的选择是本法的关键问题,其原则是病例组能够代表患该病的总体,对照组应能代表不患该病的总体。常用比数比(odds ratio,OR)来说明因果联系强度。需要注意的是,该设计是回顾性的分析性研究,在样本选择和数据收集阶段较容易产生Berkson偏倚、Neyman偏倚、诊断怀疑偏倚、回忆性偏倚等多种偏倚。
2?2队列研究
是在无研究者干预的情况下,按人群自然状态分为暴露于某因素(接受某药治疗)与未暴露于某因素(未接受某药治疗)或不同暴露程度亚组,追踪观察一定时间,然后比较两组或各组的不良反应发生率,从而判断药物与不良反应的因果关系。前瞻性的队列研究通常是不良反应研究中最常用的、论证强度最高的前瞻性研究方法,分析指标有相对危险度(relative risk, RR)、特异危险度(attribute risk, AR)、致危害需要的病例数 (number needed to harm,NNH)等。
2?3横断面调查
横断面调查指在某一时间点(段),对某地区一定人群某药及不良反应的发生情况进行调查,得出某药及某些不良反应的频率。若某些不良反应有不寻常的增多,而这些增多与某药暴露的增加有相关性,便可能发现某些不良反应与某些药物的使用有关的线索。横断面调查是病例对照研究和队列研究的基础。
2?4Ⅳ期临床试验
多数国家把药物上市后疗效和安全性的再评价研究称为“Ⅳ期临床试验”,一般采用开放的、不设对照的方式进行,其目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应,评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系,改进给药剂量等。相比于上市前的相对小样本的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验,Ⅳ期临床试验因其样本量大(2 000例以上)和纳入标准宽,对发现药物罕见不良反应有重要作用,还可以对上市前临床试验的偏差进行纠正,弥补上市前临床试验缺乏的资料和信息,为临床合理用药提供依据。但由于是新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段,我国药厂极少开展这方面的研究。
上述分类是经典的流行病学分类方法,在具体研究时可根据研究目的结合使用。通过各种形式的不良反应监测便可将持续监测对象的各种情报迅速地加以收集、整理、分析并发布结果,据此有可能及早掌握不良反应的发生情况以便制订适当的对策。常见的监测形式有不良反应的自觉呈报监测系统和集中监测系统,具体可参见相关专着。
3中药不良反应研究中值得重视的问题
中药的使用不同于化合药物,有其自身运用的特点。相对于化合药物而言,中药不良反应的研究更为复杂,造成不良反应的原因也更为多样。
3?1重视中医药理论的指导作用
除了从中药提取出来的化学成分外,中药一般应在中医药理论的指导下合理使用。一般认为,不管是中药汤剂、饮片或者中成药,其临床使用应该在中医药理论的指导下进行,否则难以达到理想的效果。由于中药特别是非处方中成药的使用日趋广泛,对中药的不合理使用引起不良反应的问题应引起足够的重视。如马兜铃酸肾病的原因就可能与中药治疗过程中未遵循辨证论治原则、药物误用、剂量太大及对药物肾损害的危险因素缺乏了解和有效监测有关[10-11]。
研究中药不良反应时应充分注意遵循其理论原则,特别在进行研究设计时,应根据中医药理论提出假设,并全面观察和比较不同条件下(如病人不同证候/体质、不同疾病诊断、不同地域、不同炮制与煎服法、不同配伍等)的不良反应,这样才能客观、全面地反映中药不良反应情况,同时也有利于探讨不良反应的原因,减少中药不良反应的发生。如附子的毒性除了与煎煮时间、给药剂量、炮制方法、合理配伍有关外,还与证候模型的“对证”程度不同有关。附子与证候模型的“对证”程度的不同,毒性大小也会表现出差异性[12]。