Cu-PTSM: 一种用于PET显像的药物(一)

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【摘要】 Cu-PTSM是一种中性亲脂性复合物，用于PET显像的放射性药物。由于该制剂很容易扩散到细胞内，因此注射Cu-PTSM后可以了解心、脑和肿瘤部位的血流灌注状况，它不伴有副反应的发生，且合成比较容易，所以是一种非常有前途的新型PET显像剂。

【关键词】 Cu-PTSM；铜-丙酮醛双N 4-2甲基缩氨基硫脲；合成；心肌灌注；脑血流量

【Abstract】 Copper pyruvaldehyde bis（N -methylthiosemicarbazone） plex, or Cu-PTSM, belonging to a class of neutral, lipophilic plexes ，is a positron emission tomography （PET） radiopharmaceutical that can be used to eva luate blood flow in the heart, brain, and tumors without following any side effect .Cu-PTSM has been demonstrated the ability of rapid diffusion into cells.Also because it can be synthesized,it is a potential tracer for PET imaging.

【Key words】 Cu-PTSM；synthesis；myocardial perfusion；cerebral blood flow；tumour blood flow

Cu（铜）位于元素周期表的第4周期，第IB族 ，其相对分子量约为63.546，其放射性同位素包括， 60Cu,61Cu,62Cu 和64Cu。60Cu和62Cu的半衰期为23.4min和9.8min，而61Cu和64Cu半衰期是204.5min和761.9min，由于上述特征，用64Cu标记PTSM（丙酮醛双N 4-2甲基缩氨基硫脲）后适合做细胞和多肽的生物学研究。61Cu-PTSM和64Cu-PTSM的辐射剂量与18F-FDG相似，而60Cu-PTSM 和62Cu-PTSM的辐射剂量要低一些，与H215O基本一致。

Cu-PTSM（铜-丙酮醛双N 4-2甲基缩氨基硫脲）是发射正电子的PET放射性药物，是一类中性的亲脂性复合物，通过被动弥散而为细胞所摄取，在细胞内还原成一价铜，并于细胞内大分子物质非特异性结合而滞留，可用来评价心脑和肿瘤的血流量。

　　1 Cu-PTSM的合成

用Petering等〔1〕的方法可以合成Cu-PTSM。还可以从62Zn/62Cu 发生器中制备。62Cu合适的半衰期和100%的正电子衰变与使用中等能量的回旋加速器生产母体核素效率高，价廉，便于运输。

母体核素的制备：用能量范围是30或大于19MeV的质子束照射天然铜靶，在束流为10MeV的条件下照射1h，可得到大约是1.7GBq的62Zn（半衰期为9.3h），在2.5h内要用一个阴离子交换容器从铜靶上分离62Zn、62Cu的有效产率大于97%。

Mathias 〔2〕把发生器和纯化的放射性药物的装置组合在一起，这样可以在8min内生产出62Cu-PTSM，而且放射性药物的有效产率是40%，纯度>98%。Zweit〔3〕发展和优化了高活性的62Zn/62Cu PET药物发生器,直接标记Cu-PTSM的效率达到了94%，而62Zn的漏出量低于3×10（-7）%。Haynes〔4〕则先把纯化的Zn加到2M HCl的发生器柱中，然后用一个内置的三通泵进行洗脱，能够在40s内洗脱出62Cu。Fujibayashi〔5〕用62Cu标记甘氨酸，是把62Cu洗脱液和PTSM溶液充分混合后，可以得到62Cu-PTSM标记物。

Haynes等〔6〕将34个发生器运往两个临床试验基地，发生器的装载活性是1.7±0.2 GBq （46.7±5.6 mCi）, 有效产率是72%±16%。

64Cu的生产比较容易，可以通过68Zn的核反应产生，获得的产率和纯度很高〔7〕。然后再用64Cu标记PTSM而得到64Cu-PTSM，而且放射性核素纯> 96%，64Cu- PTSM的标记率> 80%，放射化学纯>98%。

　　2 应用Cu-PTSM的安全性

实验研究证实Cu-PTSM是一个很有潜力的放射性药物。所以Haynes〔6〕在68个志愿受试者体内做了全身PET显像，注射的平均射活性活度是0.8±0.2 GBq （20.5±5.3 mCi），注射62Cu-PTSM完毕后，没有出现临床方面的、心电图上或者实验室检查指标等项目的异常情况。同样，Wallhaus等〔8〕等通过对62Cu-PTSM的生物学分布实验和计算不同器官的辐射吸收剂量，也证明了使用62Cu-PTSM比较安全。

　　3 Cu-PTSM的初步应用

3．1 心肌灌注显像 Green〔9〕报道在给大鼠静脉注射64Cu-PTSM后 1、 5和15min时， 心血流比值分别是7.6、7.6和7.3，这表明能够得到很高质量的图像。

Herrero等〔10〕给13条未受惊扰的狗静脉注射62Cu-PTSM后动态观察心肌血流量（9条受干预的狗注射H215O）。62Cu-PTSM组用动态血流和组织-时间放射性曲线表示，采用二室模型。动脉血中的放射性用62Cu-红细胞计数来校正。在44次的对比研究中，用62Cu-PTSM评价局部心肌灌注与同时给予放射性标记的微球来估计血流量，其范围在0.23～6.14ml/（g・min），有很好的相关性（y = 0.90x±0.15, r=0.95,P0.05）。对于5例健康志愿受试者，静息状态下的62Cu-PTSM和H215O的研究，二者没有明显差异〔0.96±0.28，1.05±0.36ml/（g・min）〕。62Cu-PTSM能够提供高质量的心脏图像。

Beanlands等〔11〕获得了6例健康志愿者〔6min内输入腺苷，按140mg/（kg・min）给药，然后再注射62Cu-PTSM〕的负荷心肌图像。静息清除半衰期为105±49 min，给予腺苷后是101±65 min。62Cu-PTSM组织滞留量从静息到腺苷负荷给药后增加了1.97倍。

Wada等〔12〕发现：损伤鼠的心肌再灌注引起的心肌血流量变化，201T1和14C-碘安替比林的首次通过摄取和滞留并没有表现出很大的变化，但是64Cu-PTSM的首次通过摄取和滞留随着再灌注的发生而减少。这些发现表明62Cu-PTSM不仅可能成为一个血流量示踪剂，还可能成为一个功能性显像剂。Wallhaus TR等〔13〕比较62Cu-PTSM与冠状动脉造影在探测阻塞性冠状动脉疾病中的一致性时发现：62Cu-PTSM PET显示的灌注异常与心导管看到的阻塞性冠状动脉疾病的符合率是91%，而62Cu-PTSM PET显示无异常的情况下符合率是100%。

3.2 在脑显像中的应用 在注射64Cu-PTSM 后1、5 和15min后，脑中滞留的剂量分别是注射剂量的3.3%, 3.0%和2.7%，相应时间点的脑血流比值（每克）分别是3.2, 3.6 和4.0〔9〕，这有利于得到高质量的图像。