延胡索酸泰妙菌素掩味微囊的制备及其性质的研究(一)
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作者：韩静 李智 刘长波 礼彤 岑琴 潘岳峰
【摘要】 目的 利用喷雾干燥法制备延胡索酸泰妙菌素掩味微囊，并对微囊的性质进行研究，为工业化生产提供最优的处方条件。方法 以包封率为考察指标，通过正交设计筛选出最优处方，并且对微囊的掩味效果、吸湿性、流动性等性质做了研究。本研究还以包封率、吸湿性、流动性等因素为指标，比较了喷雾干燥掩味法与传统溶剂法的掩味效果。结果 明胶与原料药质量比2∶1时微囊的掩味效果最佳，并在乳液中加入2% β?环糊精和1%蓖麻油改善其流动性。通过正交实验考察在特定的喷雾干燥设备条件下的最佳掩味工艺为进风温度170℃、雾化压力0.5Mpa、进料速度600ml/h，并测得最佳处方的临界相对湿度为55%～60%。结论 利用以上实验方法可以掩盖延胡索酸泰妙菌素的难闻性气味，提高动物服药顺应性，给服用带来便利。
【关键词】 喷雾干燥； 掩味； 泰妙菌素
ABSTRACT Objective To prepare tiamulin?fumarate masking microcapsule by spray drying, and study the characterization of microcapsule, and supply optima formula for industrialization. Methods The optimal formulation was selected by orthogonal design with entrapment efficiency as indicatrix. The hydroscopicity and flowability of the microcapsule were investigated carefully. The masking effect was investigated by paring the spray drying to solvent method for the entrapment efficiency, hydroscopicity and flowability as indicatrix. Results The smell can be masked when the gelatin pared with drug was 2∶1. The fluidity was improved by adding 2% of β?CD and 1% of castor oil. The optimal process is as follows: inlet airflow 170℃; atomization pressure 0.5Mpa; feed material speed 600ml/h. The critical relative humidity of the best formulation is 55%～60%. Conclusion The method can mask the smell of tiamulin?fumarate, raise the plaiance of animal for taking medicine and provide convenience for disease.
KEY WORDS Spray drying; Masking smell; Tiamulin
泰妙菌素(tiamulin，thiamutin，dynamutilin)结构式见Fig.1，又称硫姆林、泰妙霉素、泰妙灵、枝原净、泰牧霉素，实际使用多为泰妙菌素延胡索酸盐。泰妙菌素为动物专用抗生素，其抗菌作用为抑制感受性细菌蛋白质的合成，作用于细菌体内的核糖体，主要表现为抑菌作用，在高浓度下才有杀菌作用。泰妙菌素对多种革兰阳性菌及支原体(Mycoplasma)有特效，特别是对金葡菌、链球菌、多种霉及某些螺旋体具有较强的作用〔1〕。泰妙菌素可有效预防和治疗猪的地方流行性肺炎(气喘病)、支原体关节炎、防线杆菌胸膜炎、猪痢疾、回肠炎、结肠炎、水肿病等疾病〔2～4〕。延胡索酸泰妙菌素有难闻性气味，影响动物服药顺应性，给疾病防治带来很大不便。
掩盖药品不良气味的技术包括添加矫味剂和麻痹剂、包衣、结合吸附和包合、改变药物结构等〔5，6〕。本研究通过喷雾干燥技术将延胡索酸泰妙菌素包合成微Fig.1 Constitutional formula of tiamulin囊，以达到掩味，改变流动性的目的，并且将此法与传统溶剂矫味法〔7〕比较，测试其优越性。当喷雾干燥后的粉体粒径达到微米级别后，更容易与食物混合而不影响动物的口感，而且微囊制剂可以使药物在动物体内缓慢释放，达到持续抗菌的目的。
1 仪器与试药
1.1 仪器
喷雾干燥(WPG?220济南奥诺能源科技有限公司)，电子天平(ALC?210.3北京赛多利斯仪器系统有限公司)，电热恒温鼓风干燥箱(DHG?9070A上海精宏实验设备有限公司)，旋转蒸发器(ZFQ85A上海)。
1.2 试药
延胡索酸泰妙菌素(河北威远动物药业有限公司)，明胶、β?环糊精(天津市博迪化工有限公司)。
2 方法与结果
2.1 含量测定
空白微囊溶液的制备 精密量取喷雾干燥法制备的不载药微粉20mg，加入20ml水并加热，使辅料充分溶解进而破坏微囊，并用流动相容至100ml容量瓶中备用。
载药微囊溶液的制备 精密量取载药微粉20mg，加入20ml水并加热，使辅料充分溶解，药物溶出，并用流动相定容至100ml容量瓶中备用。
(1)色谱条件 色谱柱为DiamonsilTM C18色谱柱(200mm×4.6mm，5μm，Dikma公司)；流动相为碳酸铵缓冲液(取碳酸铵10g，加水800ml溶解，加6%的高氯酸水溶液24ml，用水稀释至1000ml)∶乙腈∶甲醇(28∶23∶49)；柱温30℃；流速1.0ml/min；紫外检测波长212nm；进样量20μl。取空白溶液和样品溶液，在上述色谱条件下进样。杂质峰与主成分峰分离良好，辅料和试剂对药物测定无干扰，延胡索酸泰妙菌素的保留时间约为24.38min。
(2)标准曲线的绘制 精密称取延胡索酸泰妙菌素对照品5mg，用甲醇溶解配制成浓度为1mg/ml的对照品贮备液溶液。分别量取延胡索酸泰妙菌素对照品贮备液0.1、0.2、0.4、0.6和0.8ml至5个10ml容量瓶中，用甲醇定容至刻度，摇匀，0.45μm滤膜过滤，量取20μl，注入色谱仪，记录色谱峰面积，在(10～80)μg/ml范围内浓度(C)与峰面积(A)呈良好线性关系：
A=431410C-21221 R2=0.9998
(3)准确度实验(加样回收率%) 精密称取空白微囊溶液5ml，加入延胡索酸泰妙菌素对照品适量，用甲醇定容至高、中、低三种浓度，延胡索酸泰妙菌素含量分别为0.6、1.2和2.6mg，进样20μl，计算回收率，结果见Tab.1。
2.2 乳剂的制备及乳化剂用量的确定
精密秤取处方量延胡索酸泰妙菌素溶于定量乙醇中，以此作为有机相，将乳化剂Tween?80及处方量囊材溶解于水中，在(65±5)℃下磁力搅拌形成水相，再将有机相溶液逐滴加入水相中，继续搅拌得到乳化液。
本研究选择Tween?80作为水包油型乳化剂，其用量以成乳现象、喷雾干燥结果、包封率为指标做单因素考察。按照水相的2%、3%、5%、7%、9%(W/V)加入Tween?80，结果发现当乳化剂用量为2%、3%时成乳现象不好，包封率较低；5%时水溶液pH6～8，HLB值为15，符和形成水包油型乳浊液条件(HLB值在8～16的乳化剂适于制备O/W型乳浊液)。当乳化剂用量大于5%时，喷雾干燥后有残留Tween?80没有干燥完全，粉末成糊状，造成干燥器粘壁，难以收集到成品。所以本实验最终选择Tween?80(5%)为乳化剂用量。
2.3 微囊包封率的测定
精密量取微粉0.1g，用50ml无水乙醇洗涤4次，使表面延胡索酸泰妙菌素溶解，然后真空抽滤，收集滤液并定容于250ml容量瓶中，用上述HPLC方法测定未被装载的药物。药物总含量测定同2.1。
微囊包封率=(总药量-未被装载的药量)总药量×100%
2.4 微囊的制备
(1)辅料的选择 考虑到药品的生产成本，本研究以价格便宜的明胶作为主要辅料，适当添加β?环糊精、蓖麻油增加其流动性。辅料的用量以喷雾干燥后微囊性质(吸湿性、含水量、流动性等)、掩味效果、生产成本为指标做单因素考察。按照辅料与原料药质量比1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1投料，结果处方用量在2∶1时综合指标最优，并在乳液中加入2%β?环糊精和1%蓖麻油。