抗组胺药在儿童的应用及安全性(一)
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【关键词】 抗组胺药 儿童 应用 安全性
Use and Safety of Antihistamines in Children
WANG Hua
(The Children?s Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400014, China)
抗组胺药是临床上治疗变态反应性疾病最常用的药物之一。近年来，随着过敏性疾病发病率的不断上升，抗组胺药在我国医院药房的用量也在逐年增加，其年销售额以平均20%的速度增长。除传统的抗组胺药外，新一代抗组胺药不断涌现，各种药物之间其药代动力学、抗过敏和抗炎效能、临床应用的安全性并非相同，在治疗不同疾病时效果存在很大差异。尤其是在儿童这个特殊人群，部分抗组胺药尚缺乏长期、深入的临床研究，如何正确选择和使用抗组胺药应引起儿科医生足够的重视。
1 组胺与组胺受体
组胺（histamine）是由L?组胺酸经组胺脱羧酶脱羧而产生的一种小分子量生物活性物质，广泛分布于人体各部分组织。一般认为，组胺和其他神经递质一样，首先和靶细胞上特异性受体结合，通过改变细胞的兴奋性而发挥广泛的生理作用。
1.1 组胺在过敏炎症反应中的作用
在过敏性炎症反应中，组胺主要来源于表达高亲和力IgE受体（FcεRI）的细胞如肥大细胞和嗜碱性粒细胞，它通常以非活化状态贮存于胞内的颗粒中。当细胞经IgE依赖或非依赖的途径活化后发生脱颗粒而释放组胺、类胰蛋白酶等，同时伴有其他炎症介质如白三烯、前列腺素等的释放。由组胺引发的过敏性炎症效应主要是通过结合H1受体产生，引起毛细血管扩张和血管通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌增加、瘙痒等。同时，作为一种刺激信号组胺能使炎症细胞产生细胞因子、增加粘附分子和MHCII类抗原的表达，因此也参与Ⅰ型变态反应迟发相的形成。另外，组胺还可借H1、H2、H3、H4受体在过敏性炎症反应中发挥多种免疫调节功能，包括促进树突状细胞成熟、调节Th1/Th2平衡、诱导Th1细胞增殖和IFN?γ产生，以及促进人巨噬细胞释放炎症因子和溶酶体酶等。
1.2 组胺受体及其功能
自1966年Schild等发现H1受体以来，迄今共发现H1、H2、H3、H4 4种组胺受体。4种受体均为G蛋白耦联受体家族成员，它们在体内分布、表达水平、信号转导及功能上各有不同（见表1）。在过敏性疾病中，组胺主要通过H1受体发挥作用，它首先与H1受体的耦联蛋白Gq/11结合，随后启动磷酯酰肌醇通路促使Ca2+ 流入细胞，使胞内Ca2+ 浓度升高，促使Gc将GTP催化成cGMP并最终产生各种效应。
2 抗组胺药的分类及作用机制
表1 H1、H2、H3、H4受体特征比较（略）
2.1 抗组胺药的分类
目前用于治疗变态反应性疾病的抗组胺药主要指H1受体拮抗剂，临床上统称为抗组胺药（antihistamines）。以往根据化学结构将其分为乙醇胺类、乙二胺类、烷基胺类、哌嗪类、哌啶类及吩噻嗪类共六大类。但临床上更为常见的分类则是根据其对中枢神经系统的作用，分为：①第一代抗组胺药，又称为传统抗组胺药或镇静类抗组胺药，多为亲脂性的小分子化合物，易透过血脑屏障作用于中枢H1受体而产生明显的镇静作用。代表性药物有氯苯那敏（扑尔敏）、苯海拉明、羟嗪、异丙嗪、赛庚啶、酮替芬等。②第二代抗组胺药，也称为非镇静类抗组胺药，由于其不易透过血脑屏障，嗜睡副作用较第一代明显减弱或消失。代表性药物有氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、特非那丁、阿斯咪唑等。③第三代抗组胺药，目前尚无明确界定标准，存在较大的争议，一般认为该类药物具有明确的抗炎效能，无中枢镇静及心脏毒性作用，其代谢不依赖细胞色素P450 酶。此类药物多为第二代抗组胺药的活性代谢产物，代表性药物有地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定等。
2.2 抗组胺药与H1受体作用机制
长期以来，抗组胺药一直被认为是通过竞争性地结合H1受体，占据或阻碍H1受体上组胺的作用位点，从而起到拮抗组胺的效应。但近年的研究发现，组胺H1受体具有活化和非活化2种亚型，分别与激动剂（组胺）和反相激动剂（inverse agonists）作用。正常情况下活化和非活化型两者可以相互转化并处于动态平衡，但即使在没有组胺（激动剂）的情况下，非活化H1受体仍然可以转化为活化型。抗组胺药可使非活化型H1受体稳定并抑制其向活化型转化，因此作为反相激动剂而发挥抗组胺的药理作用。
2.3 抗组胺药的抗炎作用机制
除抗组胺作用外，第二、第三代抗组胺药都显示有不同程度的非特异性抗炎作用，包括抑制肥大细胞和嗜碱粒细胞释放介质，阻止嗜酸粒细胞向炎症部位的游走和聚集，减少内皮细胞粘附分子的表达以及改变炎症因子TNF?α、IL?1β、IL?6、IL?4、IL?13的产生等，从多方面抑制过敏炎症反应。抗组胺药的这些抗炎作用主要通过2种途径实现：①非H1受体依赖途径，即通过直接抑制Ca2+与钙通道的结合，抑制蛋白激酶C和NADPH氧化酶等膜相关酶的活性，从而稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞胞膜而减少胞内介质释放。②H1受体依赖途径，通过与H1受体结合降低核转录因子NF?κB活性，从而减少促炎症因子和粘附分子的产生。