T细胞受体信号转导通路的动力学分析(一)

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作者：刘顺会 肖兰凤 黄树林
【摘要】 目的：建立T细胞受体信号转导途径的动力学模型，通过模型仿真揭示T细胞受体信号途径各分子间的动态调控过程，简要分析模型的动力学特性。方法：根据数据库KEGG及相关中英文文献，提取T细胞受体信号转导各条通路相关分子作用的方式及数量关系，利用Matlab7.0的Simulink工具箱构建信号途径的动力学模型并仿真。结果：模型仿真结果与文献符合得较好，能够从数量上反映T细胞受体信号转导途径中各分子间复杂的调控关系，并能通过模型仿真发现和验证该信号途径中的关键节点分子。结论：模型基本反映了T细胞受体信号转导途径的动力学特征，可以作为后续的精确定量关系研究的基础。
【关键词】 T细胞受体； 信号转导； 动力学模型
T细胞特异性抗原或TCR/CD3的特异性抗体可引起T细胞跨膜受体以及膜附近的其它信号分子的活化，并引起T细胞形态改变、细胞因子分泌、细胞粘附性改变等免疫应答，从而调节T细胞的增殖、分化或凋亡，该过程涉及一系列下游信号转导和基因表达调控。T细胞活化时信号传递由T细胞表面抗原识别受体（T cell receptor, TCR）介导，外来信号经受体及相关蛋白传递给胞内的蛋白酪氨酸激酶，此后启动三条下游信号途径：一为磷脂酶C-γ1（Phospholipase-Cγ1，PLC-γ1）介导的信号途径，二为Ras-MAPK途径，三为共刺激分子介导的磷酸肌醇激酶-3（PI3K）辅助信号途径。同时，为保持免疫应答的平衡，避免过度活化，T细胞的活化过程还受到抑制性信号通路的调节，这些通路彼此交织，构成一个十分复杂的T细胞活化调控网络〔1〕。
随着各种复杂的信号转导网络中各个分子通道的确定，如何从系统水平上定量地分析各信号转导网络的动态特征就成为当前系统生物学的研究重点。除各种并行、高通量的实验技术外，数学建模和仿真是另外一种研究复杂生化网络的强有力手段，比如在细胞代谢研究领域已经很广泛地利用数学模型分析具有多个调控环的代谢网络〔2〕。实践表明，通过建立生化网络的数学模型并进行计算机仿真能够拟合现有的实验数据，解释实验中观测到的现象，预测一些不能通过当前实验手段获得的结果，减少实验的强度和数量，并验证实验提出的可能机制。
本研究建立了T细胞受体信号转导途径的动力学模型，通过模型仿真揭示了T细胞受体信号途径各分子间的动态调控过程，并对模型的动力学特性进行了简要分析。
1 材料与方法
1.1 T细胞受体信号转导途径
T细胞受体信号转导途径（图1）摘自KEGG数据库。本研究根据相关中英文文献，对图中涉及的信号转导相关分子之间的作用方式及数量关系进行了详细研究和确证，并据此定义整个信号转导途径的变量（包括自变量和因变量）和变量之间的关系。
1.2 动力学建模
本研究采用S-系统方程（S-system equations）〔2〕来描述信号转导的生化级联反应过程。对于含有n个因变量X1，X2，…，Xn（其数量随时间而变化）和m个自变量Xn+1, Xn+2, …，Xn+m（一般设定为某些不变常量）的生化级联反应系统，其动力学时变方程可以表达为：
dXi / dt=V+i-V-i i = 1, 2, …, n(1)
式中Xi的生产函数Vi+ = Vi+ (X1，…，Xn，Xn+1, …，Xn+m)和消耗函数Vi- = Vi- (X1，…，Xn，Xn+1, …，Xn+m)是所有变量的函数，式（1）用S-系统方程可表达为：
dXi / dt=αi ?n+m j=1Xgijj-βi ?n+m j=1Xhijj i = 1, 2, …, n(2)
式（2）中αi和βi（αi、βi > 0）分别表示生产函数和消耗函数的速率常数，gij和hij分别表示变量Xj在因变量Xi的生产和消耗过程中的动力学阶，其中gij或hij> 0表示Xj在Xi的生产或消耗过程中起"正"调控作用，反之，如果gij或hij 0则表示Xj在Xi的生产或消耗过程中起“负”调控作用，而当gij或hij= 0时则表示Xj在Xi的生产或消耗过程中不起任何调控作用。
Note: Based on KEGG database
图1 T细胞受体信号转导途径
为简便起见，本研究以一个范例来概要整个建模过程。图2显示了经典的带有“正” “负”调控作用的信号级联反应过程。级联反应中前体X3、X4通过两步反应（比如磷酸化）衍生出活性产物X1、X2，其中上一级反应产物影响下一级反应。该级联反应由系统输入X5启动，而当终产物X2足够多时，则通过负反馈作用抑制X1的生成，从而整个过程得以减缓。